习惯性流产的发病机制

引起习惯性流产的原因比较复杂，而且常为多种因素共同所致。目前比较明确的病因有：1、遗传因素：约占习惯性流产的4.5%-25%，如胚胎染色体的异常，流产多发生在妊娠8周以内。2、内分泌因素：约占13%-20%，如卵巢黄体功能不全，亦早期流产的常见原因。3、生殖器官异常：约占12%-15%，如子宫发育不良，宫颈内口功能不全症等，多引起晚期流产。4、感染因素：占2%，如病毒或细菌感染，一方面可导致胚胎的发育异常，另一方面可引起生殖器官的炎症，不利于孕卵着床。
　　除此之外，还有40%左右的习惯性流产原因不明，其中免疫学因素是目前认为比较重要的原因之一。从免疫学的角度看，胎儿－胎盘单位含有来自父母双方的遗传基因，对母体来说它是一个半同种移植片。“胎儿同种移植”的成功即妊娠的成功，必须依赖阻止有害的母体免疫反应。同种异体的胎儿－胎盘单位不被排斥的机制目前认为主要有：1、母体对主要组织相容性抗原复合体（MHC），滋养层（TLX）及丈夫B淋巴细胞等产生封闭抗体，阻止致敏T细胞对胚胎的攻击；2、母－胎接触面的封闭因素：如封闭抗体及封闭因子；蜕膜细胞的免疫抑制；来自子宫的淋巴结免疫抑制；滋养层细胞抗原部位被遮盖等；3、母体内的各种免疫抑制因子的作用:如孕激素，绒毛膜促性腺激素，碱性磷酸酶，早孕因子，甲胎蛋白及淋巴因子等；4、胎儿的封闭因素；5、当以上的某个环节出现异常时，滋养层或胚胎受到免疫攻击，导致胚胎的死亡，妊娠的终止。因此按照免疫学的观点，流产也是一种免疫排斥反应，是同种移植物失败的结果。关于习惯性流产的免疫学机制目前尚未完全搞清，现将几种有说服力的观点简述如下：
　　一）夫妇HLA相容性高
　　在人类白细胞、血小板，脏器组织的细胞膜表面有同种异体的组织相容性抗原（histocom-patibility antigens,HLA）。它是一类糖蛋白，以整合蛋白质的形式存在于淋巴细胞，血小板及精子的质膜上。人类主要组织相容性复合体（major histocom-patibility complex，MHC）或HLA复合体是估计有1000个基因的基因群，仅次于第六对染色体上，共有4个主要位点A，B，C，D//DR，这些位点编码特殊的细胞表面糖蛋白：即HLA抗原，它可刺激机体产生HLA抗体。实验研究显示，HLA抗体特别是D/DR抗体具有抑制夫妇间淋巴细胞反应（MLR）的特性，它可封闭淋巴细胞反应，保护胎儿免受母体免疫系统的攻击，因此被认为是维持妊娠所必需的封闭因子。当妇女在遗传学上与其丈夫是纯合子时，与丈夫共有HLA抗原，特别是D/DR抗原系的相似性高，则不能刺激母体产生维持妊娠所需要的抗体。因缺乏这类抗体的调节作用，母体免疫系统容易对胎儿产生免疫学攻击，把胎儿作为异物排斥而造成流产。大量证据表明习惯性流产的夫妇具有共同HLA抗原的频率较正常对照组显著增高。并发现与习惯性流产的抗原主要表现在HLA－D伞点上。配偶间D/DR抗原的相容性越高，习惯性流产的发生率也越大。另外也有研究发现当夫妇高度共有HLA－A，HLA－B位点时，习惯性流产的发生率也明显高于正常对照组。
　　此外，还有人认为共有HLA不是引起流产的主要因素，而夫妇间共有滋养层－淋巴细胞交叉反应抗原（trophoblast-lymphocyte cross-reactine,TLX）时，则可引起流产。因TLX可能刺激产生免疫阻断因子，如果发生TLX共有，则不能产生维持正常妊娠所必需的保护阻断因子，也就不能产生直接对抗胚胎抗原的封闭抗体，从而导致免疫性习惯性流产。关于TLX与HLA的关系目前尚不清楚，它被认为是小量的组织相容性抗原，TLX基因通过与HLA基因不平衡相连而遗传因此HLA共有抗原是TLX共有抗原的指示剂。由于有关这方面的实验报道有限，其详细的发病机制有待进一步的研究发现。
　　二、封闭抗体少
　　在正常孕妇的血清中，存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体，它可抑制淋巴细胞反应（MLR），封闭母体淋巴细胞对培养的滋养层的细胞毒作用，防止辅助T细胞识别胎儿抗原的抑制物，并可阻止母亲免疫系统对胚胎的攻击。封闭同种抗原刺激的淋巴细胞产生巨噬细胞移动抑制因子（MIF），故称其为封闭抗体（blocking antibodies,BA）目前发现的封闭抗体主要有以下几种：
1、抗温B细胞抗体：为抗胎儿B淋巴细胞表面HLA－D/DR抗体；
2、抗冷B细胞抗体：系非HLA冷B抗体；
3、抗特异性抗体：对母体辅助T细胞表面HLA－D/DR受体的基因抗体；
4、抗TLX抗体：是对绒毛及淋巴细胞共同抗原的抗体，可封闭混合淋巴细胞反应；
5、抗Fc受体的抗体：为封闭丈夫B淋巴细胞上Fc受体的非细胞障碍性抗体；
6、抗父体的补体依赖性抗体（APCA）。
　　关于封闭抗体的作用机制：体外研究显示妊娠时母体可产生致敏T细胞，它能破坏胚细胞。但致敏T细胞的杀伤功能可被性抗体所抑制，然而习惯性流产的妇女约80%-90%测不到这种特异性的封闭抗体，体内存在未被抑制的细胞毒细胞。这些细胞可直接作用于胚胎，或通过释放炎性介质间接损害胎儿或胎盘，而导致流产。
　　三、抗精子免疫
　　有关抗精子抗体（antisperm antibodies,ASA）引起免疫性不孕的研究已较深入。抗精子抗体可以阻碍精子获能及顶体反应，抑制精子穿透宫颈及在子宫和输卵管中运行，干扰精子穿过卵子透明带，影响精卵融合。此外对已形成的受精卵也有一定的影响，抗精子抗体能和受精卵上的精子特异性抗原结合，在补体的参与下引起受精卵的融解。它还可活化巨噬细胞，破坏受精后的前期胚胎发育，导致早期自然流产。Mathur量近作了一项研究，在44对发生过2次以上的早期自然流产的妇女及其配偶中，31名男性（70%），24名女性（54%）或夫妇双方24对（54%）都有效价大于1∶32的抗精子抗体存在，而53对妻子怀孕的夫妇抗精子抗体的效价均在阴性范围，证实了抗精子抗体对前期胚胎发育的损害作用。
　　四、抗磷脂抗体对习惯性流产的作用
　　抗磷脂抗体（antiphosphokipid antibodies APA）是一组自身免疫性抗体，其中包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝抗体等等。这些抗体在正常体内含量极少，只是当某种原因使其异常增高时方认为是PAP阳性。随着免疫技术的发展，应用高敏感度的放射免疫法（RIA）或酶标免疫吸咐分析法（ELISA）已能检测出磷脂酸（PA）、磷脂酰甘油（PG）、磷脂酸肌醇（PL）、磷脂酸丝氨酸（PS）、心肌磷脂（CL）、卵磷脂（PC）、脑磷脂（PE）等各自的IgG、IgM、IgA3种抗体，并可对各种磷脂进行定性定量测定。
　　一些研究发现，在自身免疫性疾病、某些因感染、药物或不明原因的疾患中，如果抗磷脂抗体阳性，则习惯性流产的发生率极高。有报道狼疮抗凝血因子（lupus anticoagulant LAC,亦称APA）阴性的系统性红斑狼疮（SLE）孕妇19%发生流产，胎死宫内；而在LAC阳性的SLE孕妇则高达73%。另有报道在65例LAC阳性的妇女中242次妊娠均未给予治疗，结果95%以流产，宫内　胎而告终。并认为抗磷脂抗体阳性与胎儿宫内发育迟缓（IUGR）、妊娠高血压综合征、妊娠性舞蹈病有关，说明抗磷脂抗体对妊娠有一定的影响。
　　1987年Harris提出了“抗磷脂抗体综合征”的概念，其判定标准为：静脉血栓动脉栓、习惯性流产、　产、血小板减少症等临床特征中有一个以上，化验血狼疮抗凝因子（LAC）阳性，并具有IgG抗CL抗体（＞20IU），或IgM抗CL抗体(>20IU)等，上述检查出现一个以上者即可诊断抗磷脂抗体综合征。
　　关于抗磷脂抗体导致流产的机制可能是：1、抗磷脂抗体可使胎盘血管出现多发性梗塞，胎盘血流减少而导致流产、死产；2、前列环素(PGIα)对维持胎儿循环起重要作用，抗磷脂抗体能抑制胎儿血管内的PGIα产生，故可因胎儿循环障碍而发生流产；3、抗磷脂抗体可直接引起滋养层的操作，从而导致流产、死产。至于哪种磷脂对滋养层起特异作用，还是今后值得研究的重要课题。另外也有人认为抗磷脂抗体不是作用于妊娠早期导致流产，而仅仅是作用于妊娠中、晚期使胎儿死亡。至于抗磷脂抗体为何会出现异常，以及如何治疗等等问题都尚有待进一步的研究解决。
　　五、血型抗原
　　因血型不合导致流产或死胎最常见的类型是ABO血型及Rh血型不合。Rh抗原存在于血细胞中；ABO抗原则不仅局限于红细胞内，在植入前胚胎、胎儿和胎盘组织及多种组织体液中也能找到。由于胎盘的屏障作用，使母胎血液循环分开。但因屏障上的某些缺陷，裂隙或创作可使胎儿红细胞有机会进入母体血液循环，刺激母体产生抗体。红细胞表面附有ABO抗原或Rh抗原等，仅0.1-0.3ml的红细胞即可致敏母亲，造成母胎间ABO血型不合或Rh血型不合，导致临床上常见的同种免疫现象。其中以母为Rh阴性，胎儿Rh阳性的血型不合引起的后果最严重。在我国则以母为O型，胎儿为A型或B型者的血型不合最常见。母体产生的抗A抗B或抗AB抗体多为IgG，是7S球蛋白，可通过胎盘屏障作用于胎儿红细胞上，造成胎儿溶血性贫血，胎儿水肿，影响胚胎发育，致使流产发生，但一般多为晚期流产。
　　六抑制细胞
　　80年代初期有关学者将参与调节母体胎儿排斥反应的抑制细胞分为3型:Ⅰ型抑制细胞为一类非T细胞性小淋巴细胞，主要颁布于子宫蜕膜和子宫静脉血中；Ⅱ型是一类颁布广泛的抑制性T细胞；Ⅲ型是滋养层细胞。这3类抑制细胞在保护胎儿免遭母体排斥，维持正常的妊娠过程中起着非常重要的作用。动物实验显示如果滋养层缺少抑制细胞，推动对细胞毒性淋巴细胞的胎盘屏障作用，则毒性淋巴细胞可侵入胚胎，导致死亡。有人在检查早期自然流产的病人中发现抑制淋巴细胞极少，而人工流产者则可找到，提示抑制细胞的缺乏可导致自然流产率的升高。
　　总之，习惯性流产与免疫学的关系已越来越引起人们的重视。但生殖免疫学毕竟与移植免疫学不同，尽管胚胎与移植物有其异同之处，但移植物是通过免疫机制的识别而被排斥，而胚胎则是通过免疫机制的识别而被接纳并存活。如果母胎间的免疫调节机制出现异常，母体不能产生抑制细胞毒性淋巴细胞的抑制因子，则可导致胚泡死亡，造成流产。